杂质溯源及控制研究

原料药的生产往往包含复杂的化学和生物变化过程，原料的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的，在其生产的过程中往往会产生副产物，因此需要纯化和精制。原料药的杂质如有关物质、残留有机溶剂、无机杂质的水平，相关理化性质如晶型、粒度，原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染等都是影响原料药质量、安全和有效性的关键因素。

k8凯发国际可以做原料药的杂质鉴定和分离、质量研究以及API的稳定性试验等服务。

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(1) 杂质/标样制备（或购买）和标化
原料药标样制备和标化原料和中间体标样制备和标化杂质标样（制备或购买杂质；必要时进行结构确证和标化，杂质量为10mg-500mg）杂质及杂质谱研究
k8凯发国际采用ICP-MS 电感耦合等离子体质谱、ICP-OES 电感耦合等离子体发射光谱、GFAAS 石墨炉原子吸收分光光度法等方法测定API工艺金属元素杂质。
在原料药质量研究方面有强大实力，能够控制原料药中基因毒杂质和元素杂质含量，达到法规和 ICH 指导原则的要求。

(2) 质量研究
关键质量属性CQA 理化性质（盐型、晶型、粒度）杂质（有关物质、残留溶剂、遗传毒性杂质、元素杂质、手性）物料质量标准草案的建立分析方法开发含量分析物料检测、放行中控分析分析方法验证（HPLC方法、手性HPLC方法、GC-HS方法）

(3) API的稳定性试验
影响因素实验（1个月）加速稳定性（6个月）长期稳定性（暂定24个月）

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有机杂质控制限度有哪些？

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FAQs

有机杂质控制限度的论证方法

科学文献和主要代谢物法:
如果科学文献已经证明某一水平的杂质在安全性方面没有问题,那么根据这一水平建立的该杂质的限度就无需进一步论证。此外,如果科学文献证明某杂质本身也是原料药在体内代谢的主要代谢物,其安全性是显而易见的,因而即使对该杂质设置高于ICH论证限度,通常可以也认为该杂质得到合理控制。
毒理研究法:
由于毒理实验费时间且成本高昂,此法一般是在其它方法都无法对杂质合理研究论证的情况下才采取的方法。这项研究可以采用含该杂质的制剂或原料药直接进行研究,也可以采用已分离的杂质进行研究。
对比分析法:
仿制药申请中原料药的杂质可以采用相同的已验证的分析方法,与已批准的参比制剂进行对比研究。证明质量优于或者与上市药品相当。
杂质控制到什么程度?

（1）小试批次:纯度98.0%,单杂限度没有太大影响。
（2）安评批次:纯度97.5%,最大单杂控制在1.0%以内。
（3）中试批次:纯度99.0%,特定杂质控制小于安评批次即可,未知单杂0.10%
（4）临床批次:纯度99.0%,特定杂质控制小于安评批次即可,未知单杂 0.10%
潜在基因毒性杂质（PGI）研究需要做到什么程度?

（1）容易纯化去除，限度可以控制到小于0.10%的未知杂质不需要评估；
（2）工艺优化后期,典型样品中超过鉴定限的杂质经过系统的分析,如果推测和确认为PGI,需要进行纯化研究,并按照ICH M7进行限度控制；
（3）根据工艺路线推测可能会产生并得到确认的PGI,需要进行研究,并按照ICH M7进行限度控制。